高端制剂：微球、脂质体行业洞见

作者 | 研究中心

数据支持 | 路演时刻创投数据（www.dyly.com）

       “简单”常规技术制备的仿制药竞争愈演愈烈，而创新药研发的高投入、高风险始终存在，以“高技术壁垒仿制药”、“改良型新药”、 “505(b)(2)”途径进行药品开发和申请不失为一个好的方向。许多制药公司纷纷将目光投向这一潜力巨大且快速发展的新兴细分领域。 开发雾化吸入剂、微球、脂质体等新兴剂型，既能够解决未满足的市场需求，同时也使得企业具备差异化竞争优势。

       2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者， 让微球制剂再次进入大众视野。以微球和脂质体等高端制剂为例，谈谈目前在我国相关高端制剂的产品前景。

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何为微球制剂、脂质体药物

       微球（microspheres）是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般在1—250μm之间 。 由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。 此外，微球制剂产品附加值较大，市场前景广阔，近年来已成为药物研发的热点。微球制剂可通过注射途径给药， 在固定时间内以一定速率释放药物来维持有效的血药浓度从而减少给药次数，同时降低血药浓度波动，达到长效、缓释的目的。

       脂质体（Liposome）是一种药物传输的剂型，呈类球状、以磷脂为壁材的一种人工合成膜，在水中自聚集形成的具有双分子层结构的超微球状粒子， 它与人体细胞的质膜结构非常接近，与人体的生理相容性好，因此，脂质体作为载药体系，其具有人体排斥反应小、靶向运输药物、药物长效缓释、 改善稳定性及降低副作用等诸多优势。

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微球制剂、脂质体药物优势

微球制剂

       长效性：通过调节和控制药物的释放速度达到长效的目的，可达半年之久，大大提高了病人的服药依从性。

       安全性：采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水，安全性较高。

       靶向性：与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞。

       生物利用度高，降低给药剂量。

脂质体药物

       高荷载、高生物相容性：脂质体注射剂通过将难溶性药物以包裹形式负载于脂质纳米结构内或通过与药物共价缀合形成药-脂复合物， 增加药物溶解度，提高药物稳定性，且脂质结构在体内可降解，安全性较高。

       高效靶向：脂质体可进行粒径控制和功能性修饰，机体器官对不同粒径微粒的阻留能力不同，可通过脂质体注射剂的粒径控制实现药物被动靶向效果； 同时，脂质体注射剂的脂质表面可修饰膜蛋白、糖等在体内具有相关受体的配体，引导含药脂质纳米颗粒主动靶向至特定部位，提高药物在病灶区的浓度。

       高效靶向：脂质体可进行粒径控制和功能性修饰，机体器官对不同粒径微粒的阻留能力不同，可通过脂质体注射剂的粒径控制实现药物被动靶向效果； 同时，脂质体注射剂的脂质表面可修饰膜蛋白、糖等在体内具有相关受体的配体，引导含药脂质纳米颗粒主动靶向至特定部位，提高药物在病灶区的浓度。

       给药途径多样：除了注射给药途径，脂质体还适用于口服给药、眼部给药、肺部吸入给药以及经皮给药途径。

       可降低药物毒性：药物被脂质体包封后，在心、肾中累积量比游离药物低得多，因此可将对心、肾具有毒性的药物制备成脂质体来达到降低药物毒性的作用。

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产业化壁垒

微球制剂产业化壁垒

       首先微球制剂的工艺复杂，控制困难，设备需要定制，生产设备需要在长期的生产中不断改良； 再者质量控制困难，粒度分布、载药量、释药速率、突释问题，无菌度，残留溶剂都是微球质量的主要因素； 最后，做好微球还需解决产能的问题、质量一致性的问题、给药设备的问题。

脂质体药物产业化壁垒

       技术壁垒：对于脂质体的工业化大生产，涉及到很多方面的问题，需解决粒度分布、载药率、包封率、无菌度、稳定性等诸多难题， 目前国内缺乏成熟的经验，没有形成完整的技术体系。

       优质辅料欠缺：脂质是脂质体形成双分子层结构原材料，是脂质体制备的重要辅料。 目前国内生产使用的辅料全为进口，国家食品药品监督管理局数据库显示，目前国内仅有两个制备脂质体用脂质在进行研究。

       产业化设备缺乏：研究制药工艺是药物生产过程的核心，而制药装备则是实现其核心的有力工具，只有先进的装备与生产工艺对接好， 才能使工艺条件得以顺利实现，并制造出优质的产品。

       质量控制难：脂质体的制备方法多，工艺复杂，质量控制点多，质量一致性难以保障

       技术人员缺乏：目前国内缺乏很成功的脂质体开发案例，要集齐一系列的研发生产和质量人员存在的挑战不小

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国内微球制剂、脂质体药物上市情况

       在国内已有9家企业克服重重困难，生产出9款已获国家药监局批准上市的微球制剂，以肽类、蛋白类药品居多。

       其中，丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球、北京博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、绿叶制药自主研发的注射用利培酮微球(Ⅱ)， 这3款为国产微球产品。近十年间，国产微球制剂已相继“冒出”，甚至有自主研发的产品成功“突围”。 可以预见，未来将有更多优质的国产微球获批上市，造福更多患者。

       奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林等多个重磅品均有着年均10亿元以上的销售收入，且市场销量稳步上涨，潜力满满。

       全球范围内脂质体药物的研发火热，已有多款药物进入临床II期和III期并获得良好的临床疗效，未来有望进入市场。

       国外II期和III期临床阶段的脂质体药物（部分已终止）

       近几年国内药企对新给药系统，尤其是脂质体十分重视，但由于起步较晚，目前在研药物中大部分处于临床前期， 江苏恒瑞、广州一品红、南京绿叶思科、石药集团中奇几家企业的产品进入临床Ⅱ期和Ⅲ期。

       国内部分在研脂质体药物